力如太/利魯唑片 1000元/盒
藥品名稱：力如太片(利魯唑片)
 力如太片簡述：力如太(利魯唑片)是{wy}得到美國FDA批準的zl肌萎縮側(cè)索硬化癥的yw，肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）或運動神經(jīng)元疾病是一種漸進的致命性疾病，谷氨酸

毒性是神經(jīng)元損傷的一種可能原因，本品能保護所培養(yǎng)的運動神經(jīng)元免受谷氨酸jh的毒性影響。
力如太片說明書：
[藥品名稱]力如太(利魯唑片)
【力如太規(guī)格】:50mg*56片   1000元/盒
[分子式]pk-26124,Rp-54274
[性狀]結(jié)晶體，乙醇-水（1:1）mp119℃LD50小鼠（mg/kg）46(ip);67(口服)。
[適應癥]本品適用于肌萎縮性側(cè)索硬化癥的zl，ycsm或機械換氣時間。但不適用于其他形式的運動神經(jīng)元疾病。
[藥理作用]
1.肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）或運動神經(jīng)元疾病是一種漸進的致命性疾病。該病有兩種發(fā)病形式:肢體發(fā)病或延髓發(fā)病。兩者均表現(xiàn)為上、下運動神經(jīng)元喪失，導致漸進性和不

可逆性的肌肉消瘦和無力。盡管該病發(fā)病機理尚未wq弄清，但谷氨酸毒性是神經(jīng)元損傷的一種可能原因。因此目前已將能調(diào)節(jié)zssj系統(tǒng)中谷氨酸水平的yw作為可行性療法

。苯并噻唑類yw利魯唑就是這類抗谷氨酸yw，其神經(jīng)保護作用機理復雜，涉及幾個不同過程。已經(jīng)知道的是它能抑制谷氨酸在突觸前釋放并能與受體結(jié)合防止谷氨酸的jh。

本品也可使神經(jīng)末梢及細胞體上的電位依賴性鈉通道失活，刺激依賴G蛋白的信號傳導過程。在體外，本品能保護所培養(yǎng)的運動神經(jīng)元免受谷氨酸jh的毒性影響，并防止ALS病

人因缺氧或暴露于CSF中的毒性因素而導致的神經(jīng)元死亡。在脊柱運動神經(jīng)元變性的小鼠模型中，本品能改善其可動性。
2.在體外細胞培養(yǎng)模型中，力如太能明顯預防谷氨酸引起的急、慢性細胞損傷，提示其細胞保護作用。在家族性肌萎縮側(cè)索硬化(FALS)動物模型中，力如太延長FALS-SOD轉(zhuǎn)小

鼠的生存期和(或)改善其活性。1994年Bensimon等_2首次報道了力如太前瞻性、隨機雙盲、安慰劑對照試驗，zlMS155例，結(jié)果1a后患者生存數(shù)明顯增多，并證明力如

太對以球部癥狀發(fā)病者比四肢癥狀發(fā)病者效果明顯。zl組肌力下降和對照組相比明顯減慢。隨后Lacomblez等報道了多中心參與的959例ALSzl結(jié)果，認為100和200mg

·dzl組均能降低氣管切開或死亡的危險，且差異無顯著性。肢體起病和球部起病的患者同樣有效。力如太確切的神經(jīng)保護機制尚未wq明了。Doble認為，主要有4種作用機制

：①直接但非競爭性地阻斷谷氨酸的受體；②抑制突觸前谷氨酸的釋放；③封閉電壓依賴性鈉通道；④興奮0蛋白耦聯(lián)的信號傳導系統(tǒng)。綜合以往臨床經(jīng)驗，認為力如太可延緩

ALS患者氣管切開前時間，延緩肌無力惡化程度，但不能逆轉(zhuǎn)該病病程。
3.ALS的病因至今未明除5％一10％的病人有家族史外，大多為散發(fā)型。目前關于ALS的病因假說有多種其中谷氨酸興奮毒性和氧化反應過度是當前研究的熱點。谷氨酸是哺乳

動物腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì).zssj系統(tǒng)約三分之一的快速興奮性突觸是谷氨酸介導的部分谷氨酸能神經(jīng)元軸突與運動神經(jīng)元細胞體形成神經(jīng)突觸。生理情況下谷氨酸在興

奮沖動的作用下釋放至突觸間隙.彌散到突觸后膜.與突觸后膜上的NMDA(N一甲基一D—f-)冬氨酸受體)和AMPA受體(紅藻氨酸受體)結(jié)臺，導致受體依賴型離子通道開放.引起鈉

離子和鈣離子內(nèi)流.從而提高運動神經(jīng)元的興奮性。剩余的谷氨酸被突觸前膜的受體再攝取或通過周圍膠質(zhì)細胞的攝取分解。但是當谷氨酸I過度釋放或qc路徑發(fā)生障礙的病理情

況下.過多的谷氨酸聚集在突觸間隙中過度而持久地作用于相應受體。導致①鈉離子過度內(nèi)流，進而引起細胞滲透性水腫和破裂。鈣離子內(nèi)流和內(nèi)源性鈣離子介導的胞外分泌.進一

步jh各種蛋白激酶.產(chǎn)生大量自由基，導致自身結(jié)構受到攻擊。這種破壞性作用稱為興奮性氨基酸神經(jīng)毒性作用。力如太至少可以從如下三個方面阻斷上述環(huán)節(jié)：A實驗表明.力

如太可減少谷氨酸釋放但其機理還有待于進一步研究。B.力如太可阻斷興奮性氨基酸的受體，這種阻斷作用是非競爭抑制.且是可逆的。C.力如太還可直接抑制神經(jīng)末梢和神經(jīng)元

細胞體上的電壓依鞍的鈉通道.從而抑制突觸前膜的興奮性也能部分阻止突觸后膜受體耦聯(lián)的興奮作用。因此，力如大可以從多方面直接或間接減輕谷氨酸的興奮性神經(jīng)毒性作用.

這是力如太zlALS的藥理學基礎。
[藥代動力學]口服給藥后，本品能被迅速吸收，給藥60-90min內(nèi)達到血藥濃度峰值。約90%的yw被吸收，{jd1}生物利用度為60%。本品經(jīng)肝代謝，主要隨尿排出，xc半衰

期為9-15h。口服吸收率約90％，且易通過血腦屏障?？诜?.0-1.5h達到血藥峰濃度。峰濃度和劑量(25—100mg，q12h)呈線性相關。高脂肪餐可降低峰濃度和曲線下面

積。該藥90％與血漿蛋白結(jié)合，主要為清蛋白和脂蛋白。重復劑量1周內(nèi)可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。主要代謝途徑是線粒體P同工酶CYP1A2的催化作用和葡萄糖醛酸化，僅2％的力如

太以原形排出。
[臨床研究]在最初的一項包括155例ALS患者的雙盲研究中，本品zl組病人12個月生存率為74%，而安慰劑組為58%。此外，延髓發(fā)病病人的1年生存率，本品與安慰劑組分

別為73%和35%，而肢體發(fā)病病人的1年生存兩者分別為74%和64%。研究還證實，經(jīng)本品zl的病人其肌肉減退明顯較慢。在第二項包括959例ALS病人的多中心雙盲試驗

中，又一次證明本品zl生存率明顯較高（57%對50%）。但zl18個月后肢體發(fā)病亞組與延髓發(fā)病亞組間或在肌肉測試中未發(fā)現(xiàn)有顯著差異。考慮到研究中ALS病人生存結(jié)

果有較大差異，為對這些結(jié)果作進一步評價，還要使用cox模型（補償已知的預后因素）。該模型證實zl18個月后zl組病人死亡危險率降低了35%。
兩項關于力如太zlALS的臨床試驗～216試驗和301試驗已經(jīng)完成。試驗結(jié)果分別發(fā)表于1994《新英格蘭醫(yī)學雜志和1996年LANcET。這兩項試驗都是前瞻性、隨機、雙

盲平行分組、安慰劑對照的多中心臨床試驗。1114名肌萎縮側(cè)索硬化cALS)病人參加了這兩項臨床研究。研究目l的是以安慰劑對照試驗評定力如太l的療效安全性及{zj0}zl劑

量。療l效評價以生存期為測定指標，其終點l是指病人死亡或進hq管切開。在l301研究中.把氣管插管和人工輔助通氣也作為終點。結(jié)果表明力如太zl組病人生存獲益更大.接

受力如太zl的病人在12個月及18個月時的存活率顯著高于安慰劑zl組病人，這種療效在延髓sf型和肢體sf型病人中均可見到.每日100rag的劑量療效{zj0}。但力如太并

未能改善ALS病人的運動功能。對301研究中的資科進行分析后.發(fā)現(xiàn)力如太zl延長了病人從輕或中等受損的健康狀況進展到重或終末期的時間。因此，提倡對早中期的ALS病

人盡早使用力如太zl，這也符合當前國際ALS診治的新原則早期診斷早期zl，經(jīng)常隨訪
[不良反應]最常見的不良反應是乏力、惡心、tt、ft、嘔吐、肝功能指標升高、頭暈、心動過速、嗜睡、口周感覺錯亂。
在鼠和兔的試驗中，力如太有胚胎毒性，降低受孕機會和增加胎仔死亡率，故不推薦孕婦使用。在哺乳鼠的乳汁中有該藥分泌，故ALS患者使用力如太時不應哺乳。力如太能引起

轉(zhuǎn)氨酶增高，尤其是札T，可達正常上限的2—5倍，所以使用前應查肝功能，用藥后要監(jiān)測肝功能。若ALT超出常值10倍或出現(xiàn)黃疸，應立即停藥。停藥2個月后，ALT可恢復

正常值。力如太最常見的不良反應有：無力17.5％，惡心4.2％，tt6.8％，ft5.1％，疼痛4.8％，嘔吐3.8％，眩暈3.3％，心率加快3.0％，嗜睡2.0％，口周感覺異常

1.3％。罕見的不良反應有發(fā)熱和粒細胞缺乏癥，常在2個月后出現(xiàn)。建議患者發(fā)熱時應查血常規(guī)。
216試驗和301試驗也評估了力如太對ALS病人的安全性。相對于安慰劑組.倦怠惡心、ALT升高厭食等不良反應在力如太zl組中更常見。因不良反應終止zl的發(fā)生率在力如

太組為14％，安慰劑組為11％。力如太組的病人中血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高的發(fā)生率增加。因ALT升高而終止?jié)嵂煹牟∪藬?shù)為3％。增高的ALT水平很少超過正常范圍上限

(LUN)的5倍，且低于此水平的ALT增高為可逆的.即使繼續(xù)力如太zlALT水平也會在2-6個月內(nèi)降至LUN的2倍以下。雖然力如太作用于鈉離子通道，但它對血管系統(tǒng)不產(chǎn)生影

響，對病人的血壓、心率無影響。這是由于力如太特異性地穩(wěn)定鈉通道的非活性狀態(tài)，對高頻去極化的細胞作用最強.而心臟細胞去極化頻率低并具有負性的靜止膜電位，可能因

此對力如太不敏感。此外.體內(nèi)心肌僅暴露于少量的力如太中，也使yw對心臟影響小。在全球范圍的大規(guī)模的力如太先期用藥計劃中.美國組的160O名病人用藥后，其不良反應

的發(fā)生與上述兩項試驗的結(jié)果相當。
[注意事項)
（1）在專家指導下開始zl；
（2）伴嚴重肝病的患者，妊娠期及哺乳期婦女禁用，腎功能不全者慎用；
（3）輕、中度肝病患者在zl前及zl期間要監(jiān)測血清轉(zhuǎn)氨酶值，若轉(zhuǎn)氨酶水平升高至正常值的5倍時，需中止zl；
（4）提醒病人報告因輕微的中性粒細胞減少所致的發(fā)熱性疾病。
 用法與用量]成人每日2次，每次1片；兒童不推薦使用。
【執(zhí)行標準】進口藥品注冊標準：JX20030125
【批準文號】進口藥品注冊證號：H20070222
【生產(chǎn)企業(yè)】法國安萬特制藥