1982年進入無線電視（TVB）藝員訓(xùn)練班就讀。1987年，他參演無線劇集《生命之旅》扮一名叫杜朗賢的奸角成名。1997年，憑借電影《旺角揸Fit人》獲得第3屆香港電影評論學(xué)會獎{zj0}男演員獎。1998年，他執(zhí)導(dǎo)了自己的{dy}部作品《9413》。2000年憑借電影《槍火》獲得第37屆臺灣電影金馬獎{zj0}男主角獎；同年憑借電影《爆裂刑警》獲得第6屆香港電影評論學(xué)會獎{zj0}男演員獎。2001年憑借電影《公元2000》獲得第20屆香港電影金像獎{zj0}男配角獎以及第7屆香港電影評論學(xué)會獎{zj0}男演員獎。2013年，吳鎮(zhèn)宇重返熒屏的電視劇《沖上云霄2》在香港播出后成為香港年度收視{gj}。2014年，主演的《京城81號》成為國產(chǎn)驚悚片票房{gj}。2014年帶著兒子參加湖南衛(wèi)視真人秀《爸爸去哪兒》第二季。

2000年，憑借《公元2000》里一個出場了10分鐘的在客串演員表的配角，他拿下了當(dāng)年香港金像獎的{zj0}男配角獎和金紫荊獎{zj0}男配角獎。同年，繼續(xù)跟葉偉信導(dǎo)演合作，和吳君如主演了《朱麗葉與梁山伯》。

2001年在第七屆香港電影評論學(xué)會大獎頒獎禮上獲得{zj0}男演員獎。

2002年，吳鎮(zhèn)宇憑借《朱麗葉與梁山伯》獲第二十屆香港電影金像獎{zj0}主角提名。

2003年，重回?zé)o線，接拍了無線臺慶劇《沖上云霄》。2003年，吳鎮(zhèn)宇憑借《無間道Ⅱ》倪永孝的角色，被第二十三屆香港電影金像獎{zj0}男主角提名。

2005年的《神經(jīng)俠侶》里，吳鎮(zhèn)宇飾演善良、固執(zhí)但沒有攻擊性的精神病患者。

2006年，主演電影《臥虎》，飾演一個個性沖動，嗜血殘暴的黑道反派角色，并憑此角色獲得第43屆金馬獎{zj0}男主角提名。

2010年出演的電影《西風(fēng)烈》中吳鎮(zhèn)宇飾演殺手。

2012年3月1日《瘋狂的蠢賊》首映，吳鎮(zhèn)宇親赴北京四家影院宣傳造勢。2012年與周潤發(fā)合作，出演《大上?！分忻┹d一角。

2013年，吳鎮(zhèn)宇十年重返熒屏的電視劇《沖上云霄2》在香港開播以后，以全劇平均31點，大結(jié)局平均38點的收視率成為2013年度香港電視劇收視{gj}。

2014年主演的電影《京城81號》中分飾兩角，內(nèi)地總票房超過4億，并以平均每周1.3億的成績成為國內(nèi)驚悚片票房{gj}。同年，吳鎮(zhèn)宇攜子參加湖南衛(wèi)視綜藝節(jié)目《爸爸去哪兒2》。節(jié)目開播后，吳鎮(zhèn)宇一直占據(jù)“人氣爸排行榜”{dy}的位置。

2015年4月30日，參演的電影《愛我就陪我看電影》于4月30日上映。5月19日，主演的《土豪520》在京舉辦首映禮，電影于5月21日正式上映。主演賀歲喜劇《惡人報喜》。

2016年5月6日，主演的電影《判我有罪》上映。

參演電影

判我有罪2016-05-06

飾演方文楠 導(dǎo)演孫亮 主演李昕蕓, 戴立忍

惡人報喜2016-02

飾演查理 導(dǎo)演谷德昭 主演鄭中基, 江疏影

寶貝當(dāng)家2016

導(dǎo)演王晶, 張敏 主演王詩齡, 楊千嬅

愛我就陪我看電影2015-04-30

飾演姚星杰 導(dǎo)演牛朝陽 主演余男, 任達華

沖鋒車2015-04-03

飾演路西法 導(dǎo)演劉浩良 主演任達華, 古巨基, 譚耀文

沖上云霄2015-02-19

飾演唐亦琛 導(dǎo)演葉偉信, 鄒凱光 主演古天樂, 鄭秀文, 張智霖

土豪5202015

飾演陳百萬 導(dǎo)演林愛華 主演姚星彤, 馬天宇

勇士之門2015

導(dǎo)演呂克·貝松 主演趙又廷, 倪妮, 尤賴亞·謝爾頓

京城81號2014-07-18

飾演霍連修 導(dǎo)演葉偉民 主演林心如

三生之橘子2014-03-25

飾演逃犯 導(dǎo)演吳鎮(zhèn)宇 主演成泰燊